生物传感器
在临床治疗中，万古霉素等抗生素、抗惊厥药、免疫抑制剂等诸多药物存在治疗窗窄、患者间暴露变异性高的特点，需通过精准的药物浓度监测指导给药，才能在保证疗效的同时避免毒性反应（如万古霉素引发的急性肾损伤）。但目前的治疗药物监测依赖于稀疏的间歇性采血和中心化实验室分析，不仅时间分辨率低，还存在流程繁琐、结果反馈慢等问题，导致约 70% 的美国医院截至 2020 年仍未实施基于药时曲线下面积（AUC）的万古霉素给药方案，远未达到最佳医疗实践要求。
皮肤间质液（ISF）作为血液的替代检测基质，具有微创获取的优势，且包含血浆中几乎所有的药物和生物标志物，但缺乏合适的实时检测技术限制了其临床应用。此前的间质液检测手段如微透析、单次样本提取等，均存在实时性差、定量困难、操作繁琐的问题。而电化学适体传感器凭借构象变化介导的信号传导，兼具快速可逆、高选择性的特点，可实现对目标分析物的高频检测，成为解决这一问题的核心技术方向。此前该技术已在体外和动物实验中验证了对数十种药物、电解质的检测能力，此次研究则完成了从动物到人类的关键转化。
近日，Nature Biotechnology发表了一项首款可穿戴电化学适体（EAB）贴片的临床试点研究成果，该研究由澳大利亚、美国等多国研究团队联合开展，首次在健康人类受试者中验证了这款微创贴片的安全性和有效性，其能够以 5 分钟为分辨率在 24 小时内连续监测皮肤间质液中的万古霉素浓度，为治疗药物监测（TDM）带来了革命性突破，有望解决窄治疗窗药物精准给药的临床难题。相关研究注册于澳新临床试验注册中心，编号为 ACTRN12622000280707。
该研究为前瞻性单中心首次人体试点试验，共招募 6 名 18-60 岁的健康受试者，是一项多阶段研究的最终 3c 阶段，核心聚焦于 EAB 贴片的安全性和万古霉素检测性能。研究团队为每位受试者佩戴 5 款传感器贴片，累计完成 648 小时的在体设备运行，受试者接受 1-2 剂 700mg 静脉注射万古霉素，同时采集 11 个时间点的血样用于对比分析，并通过血液病理检测、皮肤拍照、疼痛评分等方式开展安全性监测。
这款 EAB 贴片实现了全集成化设计，核心由 250μm 直径、3mm 长的固体金涂层针状传感器（搭载万古霉素结合 DNA 适体，修饰亚甲基蓝氧化还原报告分子）、铂对电极、银 / 氯化银参比电极及配套电子元件组成，整体尺寸仅 55×35×8mm，通过医用粘合剂固定于皮肤，经手动按压机制将针状传感器插入真皮层，操作简便。其采用方波伏安法进行传感器检测，结合动力学差分测量（KDM）漂移校正技术，有效降低了在体检测的信号漂移。
安全性方面，该贴片表现优异：6 名受试者均未出现严重不良反应，血液常规、肝肾功能等病理指标在贴片使用前后均处于正常范围；30 次贴片贴敷 / 移除仅出现轻微皮肤硬结，无异常组织学改变；受试者主观疼痛评分平均低于 2 分（哈佛疼痛量表，10 分制），远低于静脉采血的疼痛感，且 5 名受试者表示贴片对活动无影响，仅 1 名表示有中度影响，证明其具有良好的临床耐受性。
检测性能方面，贴片展现出高精准度和高时间分辨率：在体外牛血浆中检测万古霉素时，平均相对绝对误差（MRAE）仅 10.0%，优于生物分析方法普遍认可的 20% 标准；在体检测的检出限和定量限分别低至 0.43μg ml⁻¹ 和 1.4μg ml⁻¹，优于临床常用的免疫分析法。尽管传感器在 24 小时内会出现轻微降解，研究主要分析了前 12 小时的高质量数据，但 48 个传感器中仍有 43 个实现了至少 12 小时的连续稳定检测，可捕捉到间质液中万古霉素浓度从输注后 26±13 分钟达到定量限，到 2.5-6.6 小时达到峰值（7.3-16.5μg ml⁻¹），再到 12 小时回落至 2.9-10.5μg ml⁻¹ 的完整动态变化，与脓毒症患者中微透析的检测结果高度一致。 此外，贴片的重复性和位点一致性表现良好：单贴内两个传感器的相关系数（R²）中位数达 0.82，平均绝对偏差（MAD）仅 1.6μg ml⁻¹；在上臂、下腹、小腿、前臂等不同身体部位贴敷时，检测结果无系统性差异，受试者间的药代动力学变异性远大于部位间变异性，说明贴片贴敷位置对检测结果无显著影响，为临床灵活使用提供了便利。
研究团队将间质液和血浆中的万古霉素浓度拟合至房室药代动力学模型，首次量化了药物在血浆与皮肤间质液间的转运动力学。模型采用双室模型描述血浆药物浓度变化，单室模型描述间质液与血浆的物质交换，引入一级速率常数 k_IN（药物从血液进入间质液）和 k_OUT（药物从间质液返回血液），结果显示该简单模型能很好地拟合检测数据，20 组血浆 - 间质液时间曲线的均方根偏差仅 0.8±0.2μg ml⁻¹。
研究发现，健康受试者的 k_IN 和 k_OUT 平均值分别为 0.21±0.05 h⁻¹ 和 0.18±0.09 h⁻¹，显著高于脓毒症患者的对应数值（0.11 h⁻¹ 和 0.14 h⁻¹），这一结果颠覆了 “脓毒症相关的灌注改变会加快药物向组织转运” 的传统认知。同时，人类间质液中万古霉素的药代动力学速率远慢于麻醉大鼠，与啮齿类动物模型普遍存在药代动力学更快的特点一致，为临床前动物实验向人体转化提供了重要参考。 此外，模型揭示了药物在血浆和间质液间的转运规律，间质液药物浓度的变化滞后于血浆，且其浓度更能反映组织局部的药物作用情况，相比血浆浓度，为临床评估药物疗效和毒性提供了更贴近靶部位的视角。 该研究是首个将全集成化 EAB 传感器贴片应用于人类真皮间质液连续药物检测的试点研究，与此前的人类研究相比，其摒弃了空心针微流控耦合外部传感器的设计，实现了传感器与电子元件的一体化，大幅提升了时间分辨率和检测可逆性，同时摆脱了对大型台式设备的依赖，真正实现了可穿戴、微创的床旁检测。 研究团队表示，尽管此次研究仅在健康受试者中开展，尚未纳入不同年龄、合并症及联合用药的患者群体，且后续仍需优化传感器的长期稳定性、实现实时无线数据传输，但现有结果已为后续研究奠定了坚实基础。这款贴片的核心优势在于其普适性：电化学适体传感器的检测不依赖于目标物的化学反应性，已被验证可检测数十种药物和生物标志物，若贴片架构实现同样的普适性，将可拓展至所有窄治疗窗药物（如氨基糖苷类抗生素、抗癫痫药）的浓度监测，甚至实现器官功能、疾病状态生物标志物的实时监测。 未来，随着技术的进一步优化和临床验证，这款可穿戴电化学适体贴片有望推动治疗药物监测从 “间歇性采血” 向 “实时连续监测” 转变，实现前瞻性的给药调整，降低药物毒性和治疗失败的风险；更长远来看，其可与药物递送系统结合，构建闭环反馈的精准给药体系，为个体化精准医疗提供全新的技术支撑。
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