HER2阳性乳腺癌早已不是令人束手无策的"最难治亚型",随着一代代抗HER2药物相继问世,这类患者的生存轨迹正在被系统性地改写。从早期的新辅助、辅助治疗,到晚期一线、再到一线失败后的二线战场,治疗路径上的每一个决策节点,都在为患者争取更多生存时间与更高生活质量。而在这条环环相扣的治疗链上,"一线进展之后怎么办"始终是临床最关心的问题之一。

一个普遍的认知误区是:晚期一线的抗HER2治疗似乎只有"曲妥珠单抗+帕妥珠单抗"双靶联合化疗这一条标准路径。实际上,指南层面一直存在双答案:吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的方案,与曲帕双靶方案并列为晚期一线的标准选择,一线用药从来不是单选题。

当一线方案失效、疾病卷土重来,患者进入二线治疗阶段,国产抗体偶联药物(ADC)正在成为破局的关键力量。日前,The Lancet Oncology在线刊出了由中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队领衔的HORIZON-Breast01研究中期数据:瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)在与现有中国二线标准方案的头对头比较中展现出显著优势,为"前线治疗失败"后的二线决策提供了立足本土证据的新选项。

值得一提的是,这一研究结论很快就从论文走入了临床实践。今年3月,国家药监局正式批准瑞康曲妥珠单抗新增适应症——用于既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的局部晚期或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。所谓"抗HER2药物治疗",既包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗这样的大分子单抗,也包括吡咯替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),甚至既往用过的其他抗HER2 ADC,为转移复发的临床场景提供了清晰、包容的用药路径。

HORIZON-Breast01是一项多中心、开放标签、随机对照的 III 期临床试验,其设计最具价值的特征在于对照组的选择,研究者没有选择T-DXd,而是选择了中国临床肿瘤学会(CSCO)指南明确推荐的二线标准方案吡咯替尼联合卡培他滨,让研究结论直接回应中国临床的核心关切。

研究共入组287例既往在晚期阶段接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗,或在新辅助/辅助治疗中接受过含抗HER2单抗联合紫杉方案后12个月内进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者,按1:1随机分配至瑞康曲妥珠单抗组(142例,起始剂量 4-8mg/kg,每3周一次)或吡咯替尼联合卡培他滨组(145例,吡咯替尼 400mg 每日一次+卡培他滨 1000mg/m²,每3周方案中前14天每日两次)。主要终点为盲态独立中央评审委员会(BICR)评估的无进展生存期(PFS)。

值得注意的是,这一入组人群与“一线经治、进入二线”的临床场景高度吻合:72%的患者既往接受过帕妥珠单抗治疗,26%患者为IHC2+(ISH+),74%的患者发生内脏转移,其中47%患者肿瘤累及器官数量超过3个。

截至2025年6月30日数据截止,中位随访时间分别为 15.0个月(瑞康曲妥珠单抗组)和13.9个月(对照组),共发生124例PFS事件。

瑞康曲妥珠单抗组的中位PFS长达30.6个月(95% CI 16.8 - 未达到),对照组仅为 8.3个月(95% CI 6.9-11.0);风险比(HR)低至 0.22(95% CI 0.15-0.34),p<0.0001,疾病进展或死亡风险降低 78%;12 个月 PFS 率分别为 84.7% 和 35.5%。客观缓解率(ORR)高达81.7%(对照组 55.9%),中位缓解持续时间(DoR)分别为 27.8 个月和 10.9 个月。OS 数据虽尚不成熟(两组中位 OS 均未达到),但已观察到明确的获益趋势(HR 0.31,名义 p=0.0012),12个月OS率分别为96.3%和88.4%。

30.6个月的中位PFS,是目前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗Ⅲ期随机对照研究中报告的较长PFS结果之一,也使瑞康曲妥珠单抗成为我国HER2阳性晚期乳腺癌二线Ⅲ期研究中首个中位PFS突破30个月的ADC。更值得关注的是,对照组疾病进展后仍有较高比例患者接受后续抗肿瘤治疗,其中部分患者接受了包括T-DXd在内的抗HER2 ADC。在后续有效抗HER2治疗可能影响长期生存结局的背景下,瑞康曲妥珠单抗仍展现出显著且具有临床意义的PFS获益。当前OS数据尚未成熟,中位OS尚未达到,仍需更长时间随访以进一步评估其长期生存获益。

在安全性方面,瑞康曲妥珠单抗依然展现出卓越亮点,瑞康曲妥珠单抗组任何级别治疗相关不良事件(TRAEs)发生率为 99%(对照组100%),最常见不良事件为血液学毒性,≥3 级事件主要为中性粒细胞计数降低(54% vs 9%)、白细胞计数降低(20% vs 3%)和血小板计数降低(11% vs 1%),临床管理经验丰富。因AE导致剂量减低的患者比例为 23%,显著低于对照组的65%;因AE导致永久停药的比例仅为5%(对照组1%)。

值得重点关注的是间质性肺炎(ILD):瑞康曲妥珠单抗组发生4例(3%),无≥4 级事件,暴露校正后发生率2.5%/患者每年,显著低于T-DXd 在DESTINY-Breast03中 10.5%的报告值,

瑞康曲妥珠单抗采用优化的药物抗体比(DAR)=6设计,在维持强效肿瘤杀伤能力的同时,兼顾药物稳定性与安全窗。其拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷经过手性环丙基修饰,不仅提升了脂溶性和膜通透性,有利于增强旁观者杀伤效应,同时也提高了连接子-载荷体系的稳定性,并有助于减少循环中游离载荷暴露。这样的结构设计,为其兼顾抗肿瘤活性与安全性提供了药理学基础;在临床研究中,瑞康曲妥珠单抗也呈现出较低的ILD发生率。

HER2阳性晚期乳腺癌的治疗,从来不是单一药物的“单点突围”,而是一场贯穿不同治疗线数的全程接力。一线治疗中,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和化疗,以及吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛等方案,均积累了充分的循证证据,为患者提供了多样化的前线治疗选择;疾病进展后,瑞康曲妥珠单抗进一步丰富了二线治疗选择。HORIZON-Breast01研究中,其将中位PFS延长至30.6个月,同时ILD发生率为2.8%,展现出兼顾疗效与安全性的临床特征。对于既往接受过抗HER2治疗后发生疾病进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者,瑞康曲妥珠单抗由此提供了一个基于中国Ⅲ期研究证据的HER2 ADC治疗选择,也使HER2阳性晚期乳腺癌的全程治疗拥有了更加丰富的循证路径。

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